● 乳癌標靶治療
隨著大量篩檢，檢查技術的進步，早期乳癌被提早發現出來。雖然治療方式不斷進步，加上許多新藥陸續問市，但乳癌病患中， 仍有1/3會復發或轉移。因此臨床工作及研究學者，均在尋求改進乳癌預後的方法。從基因體學或蛋白質體學分析之研究中得知，影響乳癌預後地因素有很多，其中 HER2基因是一個重要因素。
乳癌病患可分為Her2/neu陽性或Her2/neu陰性兩組截然不同預後之乳癌。乳癌患者的腫瘤若由於基因突變造成HER2蛋白質 的過量表現，這類腫瘤的生長速度會較快而生物行為較為惡性，使得手術後復發高於其他類型的乳癌。因此臨床研究上從原本第一至四期乳癌的分期區分出是Her2/neu 陽性或Her2/neu陰性兩組截然不同預後之乳癌。Her2/neu陰性乳癌可再區分出是荷爾蒙接受器陽性及荷爾蒙接受器陰性乳癌。根據基因微陣列分析再細分為Luminal A、 Luminal B、Basal型乳癌。
術後輔助性治療對於早期乳癌病患的幫助一直是醫界所努力的方向，因為適當的治療可以減少復發。早期的荷爾蒙的經驗告訴我們： 只要找對標的，治療的結果比起地毯式轟炸的化學治療更能精確的被預測。
2005年美國癌症醫學會發表了賀癌平(Herceptin)用於乳癌術後輔助性治療的驚人效果。在乳癌細胞上有HER2基因過度表現， 被認為是復發率比較高的病患群，因為加入了賀癌平，復發率因而降低了將近一半，死亡率也降低了三分之一。直到今年美國癌症醫學會上，這仍然是相當熱門的話題， 經過再兩年的持續觀察，試驗組仍然保持原有在降低復發率與降低死亡率的優勢。於乳癌治療，甚至癌症治療上都堪稱是一大進步，也因為賀癌平在乳癌治療上的重大 突破，開啟了癌症治療的新里程。面對這些如雨後春筍般的新「標靶治療」藥物，我們應該如何來看待它們呢？
在今年美國癌症醫學年會(ASCO )中HERA試驗在整體存活這項指標上已達到P≤0.05的統計意義，顯示Herceptin即使放在 標準的輔助性治療之後，仍然可以延長HER2過度表現乳癌病患的存活期，各種次分析也多偏向使用Herceptin有較佳的臨床表現，心臟毒性部分維持與去年ASCO相近 的比例，證實在早期乳癌的輔助性治療後使用Herceptin是既有效又安全的。
在使用Herceptin後，疾病惡化的後續治療方面，其中有三篇摘要是研究在疾病惡化，更換化療藥品持續使用Herceptin治療 仍然可以得到緩解，甚至有些病患用了5種Herceptin的組合治療。另外，有一個新藥(lapatinib)，也發表了一篇在使用Herceptin後，疾病惡化的後續治療研究， 顯示使用lapatinib+Xeloda在緩解率，至疾病再惡化期這兩個指標上，比單獨使用Xeloda好，不過整體存活期並沒有顯示P≤0.05的統計差異，甚至兩組的死亡率 差不多。副作用增加也不多。雖然被寄予厚望，但更換化療藥品並持續Herceptin治療仍是目前相當好的選擇。
首先，以賀癌平來說，應該使用於HER2經免疫染色檢查為3+或是經螢光原位雜交檢查為陽性的乳癌病人，而且療效以經過數個 大型的臨床試驗證實，從這些大型的臨床試驗發現賀癌平會有一定比例的病患會發生心臟毒性的副作用，就發生比例來說，嚴重心臟毒性的病患大約只有3~4%之間，經過 分析，發現有兩個相關的因子值得注意，第一個因子是年齡，大於五十歲的病患比較容易發生，第二是使用賀癌平之前的心臟功能，如果只有一個因子，心臟毒性的發生率 大約在5%左右，如果兩個因子同時存在，則可能高達17%，因此賀癌平在使用前與使用中，對病患心臟功能的監視是相當重要的，也應該提醒使用的病患隨時注意心臟毒性 的相關症狀，如：水腫、呼吸急促、提重物會喘等。而且有個案報告指出：在暫時停下賀癌平，同時給予心臟病用藥後，病患的心臟功能會回復，所以，就整體臨床利益來 看，其實是仍是利多於弊。
「賀癌平」本身是一種抗體，它可以對抗癌細胞表面的「HER-2」抗原，而HER-2抗原本身是一種橫跨細胞膜兩邊的醣蛋白，它可以 接受到體內一些生長素的刺激而活化酵素Tyrosine kinase而加速細胞的生長與分裂，我們可以經過免疫化學染色或分子生物學的方法來檢查癌細胞是否帶有HER-2蛋白 或HER-2基因過量表現，一般認為HER-2基因的過量表現，會增加癌細胞的繁殖能力。目前已經知道20-25％的乳癌患者他們的乳癌細胞有過量的HER-2表現，且這類病患 的預後一般都不好，且對傳統化療CMF沒有療效，此外這類病患的女性荷爾蒙接受體常呈陰性，因此使用抗女性荷爾蒙治療不易產生療效。歐美國家的臨床試驗使用「賀癌平」 合併化學藥物，發現可以有效增加乳癌病患的緩解率，而且可以有效延長到惡化的時間，證明賀癌平與傳統化療併用對轉移性乳癌患者的病情控制非常有效。
基本上，如果用於轉移性乳癌病患的治療，賀癌平應該至少要使用到腫瘤持續長大為止。在賀癌平治療而腫瘤續長大之後，應該如何 處理將是醫界很有興趣的問題。目前的臨床證據顯示，持續使用賀癌平更換化學治療也能提供相當的療效，使用多次更換化療持續賀癌平的病患比只接受一種賀癌平化療組合 的病患，有更長的整體存活利益，也是一種選擇。其他新的單株抗體也可能在這個階段提供部分幫忙，也是可以思考的方向。然而，在接受術後賀癌平輔助治療後再復發的 治療，則仍需要更多的臨床試驗來證實。
使用Herceptin後，腦部轉移的問題，一直也是相當受重視的話題，今年ASCO中的摘要指出，HER2過度表現的病患本來就容易伴隨 腦轉移，造成高比例腦轉移的原因應該是因為Herceptin無法通過血腦障壁，此外，使用Herceptin雖然有較高的腦轉移機率,，但是病患有較長的存活期。
賀癌平對於HER2過度表現的乳癌病患能提供很好的療效，在術後的輔助性治療也已經是公認的治療準則，接下來許多新的藥物的發展 也會依照這個模式來發展；就像我們在飛行的旅程中，以數十年的跳躍，不僅衝破數千年的屏障，達到載人飛翔，甚至進入太空探索的境界一樣。「標靶治療」從摸索期的 荷爾蒙治療開始，到發展期的賀癌平、到目前更多臨床試驗中的「新標靶」，甚至於最近最熱門的乳癌疫苗，這些轉變與進步在未來的癌症治療與發展上，相信都扮演者承先 啟後角色。
乳癌病人本身及家屬面對這些新治療方式時應了解所有乳癌標本均應檢測Her2/neu。而且Her2/neu報告之準確性，衛生主管機關及 學會有責任制定明確標準。Her2/neu之檢測，應使用免疫染色或螢光雜交方法。於Her2/neu免疫染色檢測呈現0，1+，2+(陰性及弱陽性)仍有17%實際上是Her2/neu基因 過度表現的。不考慮費用的前提下，應告知病人及家屬，Her2/neu陽性之早期乳癌接受手術、術前或術後化學治療，或放射治療者，可每隔三週給予Herceptin(賀癌平) 一次，為期一年或是直到乳癌復發。
國外已經核准上市的標靶藥物，國內平均落後二至三年才會上市，而健保給付的時間又會拖個一、兩年以上。若以國外核准該藥上市到 健保給付的時間差來計算，治療非何杰金氏淋巴瘤的莫須瘤（MabThera）等了六年才給付，治療非小細胞癌的得舒緩（Tarceva）三年，治療轉移性大腸直腸癌的爾必得舒 （Erbitux）三年；治療乳癌的賀癌平（Herceptin）四年，但也僅限轉移性乳癌病人，至於用在早期乳癌病人上，至今仍未獲給付。
根據陽明大學衛生福利研究所研究生鐘佳容一篇「台灣新藥創新延遲之研究」，台灣新藥健保給付延遲平均為13.27個月，亦即從衛生署 核准某種新藥上市，到健保同意給付，時間超過一年。而藥物上市延遲（新藥在第一個國家上市到衛生署核准上市）的時間更長達30.48個月，比美國、歐盟、加拿大都長。
有病患就感嘆，國內上市和給付的速度太慢，以致於救命藥「看得到，吃不到」，讓癌症病患情何以堪。拿女性癌症頭號殺手乳癌來說， 不少病患年紀尚輕，卻苦於負擔不起高達百萬的藥費，被迫放棄更徹底的治療。
四十三歲的李太太（化名）兩年前罹患第二期乳癌，原以為手術切除及六次化療後，就能脫離病痛，然而因檢驗報告顯示，她的「第二型 類表皮生長因子」（簡稱HER-2）是陽性3價，屬於復發高危險群，因此醫師建議她最好再接受「賀癌平」藥物治療。不過，像李太太這樣的早期乳癌患者並非現行健保給付對象， 自費施打要花一百萬元！一百萬，對一般人來說是何等的壓力？無奈下，李太太選擇放棄賀癌平的療程，但是復發的陰影一直跟隨著她，她常想：「如果不知道用賀癌平可以避免 復發就算了，現在知道了卻沒辦法做，真的是很讓人為難…。」
令人同情的是，李太太的先生患有重度憂鬱症及強迫症，三年前就提早退休，一家人為了省錢還搬回公婆家裡住。家裡兩個小孩，都還在 唸書（國一和小學四年級），原本一家人就只剩李太太還有工作能力，沒想到李太太也罹患乳癌，而且還是屬於容易復發的高危險群。才四十三歲的她，為了照顧孩子和先生， 「非常想活」，「只要有希望我都想試！」為了避免先生、婆婆有道德壓力，她壓根不敢提「賀癌平」，可是，對李太太來說，若能接受賀癌平治療，至少能將復發機率降低，而 不是只能聽天由命。
五十五歲的邱女士，則不幸地已經遭逢癌細胞復發命運。邱女士去年九月診斷出左胸罹患乳癌，接受手術局部切除和化療後，醫師同樣建議 可用賀癌平預防復發，然而，長年洗腎的先生，不但無力協助籌措費用，她自己也僅有不到十萬元的存款，兩個小孩雖在工作賺錢，但需負擔家計，開銷也不小，邱女士沒有選擇， 只好把命運交付上蒼：「那就碰運氣吧！」
今年初，命運果然來敲門了，不幸的是這是噩運，邱女士乳癌復發，轉移到骨頭，七月，癌細胞又竄進她的肝臟，直到八月，邱女士因乳癌 復發嚴重，才因符合健保給付資格，得以開始施打賀癌平。看著這管遲來的點滴，此刻才一點一滴流入她的身體，邱女士不禁百感交集：「這遲來的藥，究竟是帶給我希望，還是絕望？」
賀癌平用於部分早期乳癌病人有成效，早已有科學證據。根據三個跨國性的大型臨床試驗研究顯示，賀癌平用於HER2過度表現之早期乳癌， 能減少36%到52%的復發率，死亡率也可降低33%至41%。先進國家，如美國、德國、英國、加拿大等國，均給付賀癌平使用在早期乳癌病患上。台灣原本給付對象僅限乳癌轉移病人， 衛生署堑2010年已核准賀癌平用於早期乳癌，乳癌第二、三期患者若有腋下淋巴結轉移，且已經過外科手術、化學治療，同時發現HER2過度表現，便能用賀癌平。
從過去人人聞癌色變、禁口不語的時代，隨著醫療與知識不斷進步，到了今日已可隨處聽到防癌、治癌的議題，這也代表大家對癌症 不再一無所知，甚至愈加重視。
長年以來，乳癌一直位居婦女癌症的首位，但罹癌的原因至今仍無法藉由科學證明解答，直到2000年分子生物學及基因體醫學的突破， 找到了部份基因可以證實與乳癌惡化有極大關聯，據研究發現，其中最著名的「Her2/neu基因」就是現在乳癌標靶治療的重要線索。
所謂的「標靶治療」，是藉由某些特定的基因型態，例如呈現陽性反應的Her2（亦稱ErbB2）接受器，就是一個生物標記，可以作為 治療的標靶，透過鎖定這些標靶加以攻擊，而不會傷害到其它正常細胞，在副作用上相對降低許多，大幅提升患者治療的生活品質，目前針對Her2/neu乳癌的標靶治療大致 分為兩種：
利用人類基因重組技術製得單株抗體藥物，屬於大分子結構，必須使用針劑注射方式，目前醫界已有使用一種重要藥物「賀癌平」（Herceptin），學名為Trastuzumab， 當單株抗體藥物進入人體後，會尋找與它相配對的抗原細胞，也就是呈現陽性反應的Her2（erbB2）接受體，當這種抗體藥物與抗原細胞相結合，就可以阻止癌細胞繼續 增生。根據多項臨床試驗顯示，針對早期乳癌患者，使用單株抗體標靶作為化療後的輔助性治療，相較於單純只給予化療將能減少50%的復發率。
但由於大分子結構的藥物，包括化療以及現在的單株抗體標靶療法，都因為無法通過腦血管屏障而導致腦轉移機率較高；此外，單株抗體因為分子不夠小，僅能在細胞 外部作用，一旦外部接受器產生變異或脫落，可能就會失去辨識能力無功而返，產生抗藥性問題，這也是當今單株抗體標靶治療待克服的一大議題。
酵素抑制劑是乳癌標靶治療上的一大突破，在2008年衛生署正式核准上市的「泰嘉錠」（Tykerb），學名為Lapatinib，就是一種口服的酪胺酸激酶抑制劑， 它不同於單株抗體標靶僅能在細胞外作用，因為小分子特性，可直接深入細胞內，阻斷Her2（erbB2）以及同家族的Her1（EGFR）之酪胺酸激酶活性，避免後續 的癌化訊息傳遞，解決了上述可能產生的抗藥性問題，也擴大了阻斷的路徑範圍，有機會強化治療效果；另外值得一提的是，因為小分子特性，可通過腦血管屏障， 被認為對於腦轉移的治療具有相當潛力。：
此外，因為Lapatinib是小分子結構的酪胺酸激酶抑制劑，不是抗體，不會與Trastuzumab產生交叉抗藥性之情形。根據2006年新英格蘭醫學雜誌的一項 第三期臨床試驗指出，Lapatinib合併化療capecitabine比單獨使用化療capecitabine的效果，明顯延長患者疾病惡化時間，對Her2陽性且曾接受過各種 化療、單株抗體標靶治療後，仍惡化的轉移性乳癌患者提供更有效的治療。而常見的副作用為皮膚紅疹、腹瀉等等，但多屬於輕微且可以投予藥物做症狀治療。目前 Lapatinib針對轉移性乳癌、早期乳癌及其他癌症之應用的研究仍在積極進行中，相關資料於國際會議中將會陸續出現。
根據統計，乳癌病患中約有四分之一的機率，在人體上皮生長因子接受器Her2的檢驗後得到陽性反應，代表癌細胞較活躍，會大量且快速生長，這意味者乳癌 惡化度較高，復發、轉移的機率增加。不過有了此生物標記的辨識，「標靶治療」應運而生，再度為許多晚期乳癌患者帶來新的希望，並打造了為患者「量身訂做」 的治療新局。
HER2陽性乳癌治療效果差，且易復發轉移，使患者常放棄治療，目前已有雙標靶藥物專治HER2陽性乳癌復發轉移，搭配化療效果 良好，存活期顯著延長，副作用也較少，生活品質佳，患者不要喪失信心而中斷治療。
專治HER2的標靶藥物於1998年問世，已有不錯療效，2013年抗HER2/HER3標靶藥物上市，顯著提高治療效果。使用雙標靶藥物 治療，無疾病惡化，存活時間可再延長半年，達18.5個月，整體存活期超過四年半，高達80.2%病人腫瘤縮小，副作用多半輕微且可處置。
「雙標靶搭配化療」已證實是目前治療轉移性HER2陽性乳癌有效治療組合，國外準則也列為轉移性HER2陽性乳癌第一線標準治療。
振興醫院已有8到10名轉移性HER2陽性乳癌患者，接受雙標靶合併化療，患者年齡以50多歲居多，最年輕的才27歲，最年長73歲， 因雙標靶治療安全性高、副作用低，適用於所有轉移性HER2陽性乳癌患者。
轉移性HER2陽性乳癌患者轉移復發後，原本存活約三年的時間，使用雙標靶治療存活期可超過四年半，不僅病情可有效控制，且藥物 副作用少，維持不錯的生活品質。
HER2陽性乳癌患者一定要對治癒有信心，醫學每天都在進步，抗癌藥物不斷更新，雙標靶藥物加入治療行列，使整體存活期不斷延長， HER2陽性乳癌現在已不再是百分百的絕症，有如慢性病，只要活得越久，就有機會等到新藥出現。
不過，在臨床上約有4%到5%患者使用雙標靶治療後，可能產生心臟不良等情況，因此患者在治療前，需經醫師評估心臟功能，治療 期間每三個月應回診，評估心臟功能，包括心率輸出、心臟超音波、心肌病變檢查，好即時調整用藥，預防副作用發生。
乳癌患者中，大約每4人就有1人為HER2陽性4，抗HER2標靶上市前，因為沒有有效治療方式，HER2陽性患者不僅轉移、復發風險高 且預後不佳，存活時間遠比陰性患者要短，曾百餘年無解，但抗HER2標靶的出現，不僅降低了HER2陽性早期乳癌近4成復發風險5，使得HER2陽性早期乳癌變成預後最佳的乳癌。
自1998年《抗HER2標靶》上市後，全球已有超過130萬名HER2陽性乳癌患者因此得到救治1，但醫界對此成績仍不滿意，持續尋求 更有效的治療組合。睽違15年，HER2陽性轉移性乳癌治療有了新進展─新標靶藥《抗HER2/HER3新標靶》問世，2013年7月已獲衛生福利部核准第一線轉移性乳癌的 新標靶藥物「賀疾妥®(Pertuzumab，Perjeta®)」。新藥《抗HER2/HER3標靶藥物》與《抗HER2標靶》在作用機轉上具互補作用，即是引領了另一項「雙標靶阻斷 (Dual-blockade)」新治療概念，活得更久、活得更好，延長存活期及無化療治療時間 更穩定控制疾病。
臨床實驗顯示，相較於《抗HER2標靶》配合化療之傳統治療模式，若再加上《抗HER2/HER3新標靶》，可將疾病無惡化存活時間再 延長6.1個月2，存活期也從過去的平均3年突破至45個月以上3，同時有機會在平均六個月的化療後，延長患者無化療治療時間達1年2，讓患者有機會如常人一般生活。
2012年1月在新英格蘭醫學期刊即發表了一篇以Pertuzumab併用Trastuzumab和Docetaxel來治療轉移性乳癌之第三期人體臨床 試驗 (CLEOPATRA trial)，結果顯示加上Pertuzumab的治療組能有效延長無惡化存活期（PFS）從安慰劑組的12.4個月，延長至18.5個月(HR=0.62; 95% CI=0.51-0.75; p≤0.001)。
除了在轉移性乳癌的治療，雙標靶阻斷的治療概念也應用於術前輔助治療上，曾發表過的治療組合如：賀疾妥®併用賀癌平® 和歐洲紫杉醇 (NeoSphere，TRYPHAENA等)，相較於單獨使用一種標靶藥物來說，雙標靶阻斷的治療均能有效增加病理完全緩解（pathologic complete response）的比率。
根據TRYPHAENA臨床試驗結果顯示，HER2陽性的患者接受雙標靶藥物賀癌平®(Herceptin®)與賀疾妥®(Perjeta®)的術前輔助治療， 能有效提升至57.3~66.2%的病理完全緩解比例；NeoSphere臨床試驗結果也顯示HER2陽性患者接受雙標靶藥物的術前輔助治療，能提升病理完全緩解達46%，在HER2 陽性且賀爾蒙受體陰性患者甚至可高達63%。美國食品藥物管理局(FDA)也已在2013年10月核准賀疾妥®使用於術前輔助治療。
術前輔助性治療提供患者一個機會得以保留乳房，維持日後生活品質，至今已有許多患者因此受惠。在此建議乳癌患者在治療前應與自己 的醫師詳細溝通，為自己的風險與益處作合理的考量，詳細的評估與完整的個人治療計畫才是正確的治療觀念，積極與正面思考也才是正確之治療態度。
此外，另一項運用新技術「抗體-藥物複合體」所研發出的新標靶治療藥物---Trastuzumab emtansine (T-DM1)，也是用於治療 HER-2過度表現之乳癌患者，在2013年2月美國食品藥物管局也已經核准上市，台灣也剛於2013年12月獲衛生福利部核准上市。乳癌治療新藥日新月異，相信未來乳癌治療 的突破已是指日可待。
HER2陽性轉移性乳癌的治療目標，是希望能幫助患者活得更久、活得更好，帶給患者更多希望，而使用新的雙標靶加化療組合，在 進行6個月化療療程後，後續持續使用雙標靶穩定疾病，能延長無化療期達平均12.5個月2，讓患者遠離化療的不適，大幅提升生活品質，不論是生理、心理都能回歸正常人 一般生活，直到疾病惡化再開始第二線化療。
日前抗HER2標靶發明人丹尼斯史萊門醫師來台參加乳房醫學會2013亞洲地區乳癌學術交流論壇時，就以此鼓勵乳癌患者要永遠 懷抱希望。黃俊升理事長表示，乳癌是無法預防的，乳癌只能早期發現早期治療。相較於其他癌症，隨著醫學的進步，乳癌的治療武器更多，更為有效，副作用也大幅降低。 尤其是HER2陽性乳癌，除了最新上市的抗HER2/HER3新標靶，未來還有更多乳癌治療武器，證據也顯示這些新藥，可以帶給病患更好的機會。理事長呼籲婦女若不幸罹癌， 一定要勇敢的接受治療，千萬不要輕言放棄。只要積極配合醫師、接受治療，希望指日可待，生命也會有無限的可能。
1. Baselga J,et al. N Engl J Med. 2012;366;109-119
2. Swain SM, et al. SABCS 2012. Abstract P5-18-26
3. Perjeta product kit
4. Smith et al 2007
5. Slamon et al 2001; Marty et al 2005; Valero et al 2007
6. Smith et al 2001; Marty et al 2005; Robert et al 2006; Pegram et al 2007